概要

咪唑是一種藥物研發(fā)的優(yōu)勢(shì)骨架，存在于多種藥物的核心結(jié)構(gòu)中，科學(xué)界已對(duì)其進(jìn)行了廣泛的探索。作為一種良好的藥效基團(tuán)，咪唑可以協(xié)同增強(qiáng)藥物分子藥效，提高體外和體內(nèi)生物學(xué)活性，減小機(jī)體生物毒性。研究表明，咪唑衍生物具有出色的生物利用度、良好的組織穿透性和相對(duì)較低的不良反應(yīng)。因此，咪唑已經(jīng)成為當(dāng)今藥物研發(fā)領(lǐng)域最重要的骨架之一?；谶@一優(yōu)勢(shì)骨架，研究人員設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)了具有不同藥物靶標(biāo)的新型藥物分子，這些新型咪唑類(lèi)衍生物具有良好的生物活性，如抗菌、抗氧化，對(duì)治療阿爾茨海默癥、結(jié)核、潰瘍、丙型肝炎、艾滋病甚至癌癥均表現(xiàn)出很大的潛力。

咪唑衍生物在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用

1. 抗菌

Zhao等人合成了一系列的聯(lián)苯咪唑衍生物（圖1），并評(píng)估了其對(duì)五種菌株的體外抗菌活性。大部分聯(lián)苯咪唑衍生物表現(xiàn)出良好的抗真菌活性，MIC值介于0.03125 - 2 μg/mL之間。其中，化合物1a對(duì)念珠菌具有顯著的抑制活性，其MIC值優(yōu)于某些上市抗菌藥物。此外，化合物1a和1b對(duì)A549細(xì)胞（人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞）和U87細(xì)胞（人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞）均具有良好的生物相容性（IC50 ≥ 50 μM）。而SAR研究表明，在咪唑聯(lián)苯的鄰位和間位上存在吸電子基團(tuán)（例如F、Cl或CN）取代時(shí)，先導(dǎo)化合物的抗真菌活性顯著增強(qiáng)。

2. 抗寄生蟲(chóng)

為探索咪唑衍生物對(duì)不同寄生蟲(chóng)的抑制活性， Saccoliti等人設(shè)計(jì)并合成了一系列咪唑-吡咯衍生物。研究表明，化合物2a能較好地抑制克氏錐蟲(chóng)（T. cruzi）的增殖活性（IC50 = 2 nM），其IC50值遠(yuǎn)低于對(duì)照藥物組（IC50 = 1.65 μM），且具有較高的生物相容性（SI = 85 - 2615）。靶標(biāo)基礎(chǔ)研究表明2a對(duì)酶CYP51的結(jié)合親和力較高（< 25 nM）。體內(nèi)研究表明，化合物2a在25 mg/kg時(shí)可抑制98.5％的寄生蟲(chóng)病，無(wú)任何急性毒性跡象。而化合物2b及2c能有效殺滅惡性瘧原蟲(chóng)（IC50 = 0.13 - 0.14 μM）。

3. 抗病毒

Hu等人通過(guò)改變連接咪唑骨架脂肪鏈的長(zhǎng)度，設(shè)計(jì)合成了一系列新型香豆素衍生物（圖3），并對(duì)其抗IHNV（傳染性造血壞死病毒）活性進(jìn)行了篩選。體外測(cè)定結(jié)果表明，該系列衍生物中十二種化合物能明顯抑制超過(guò)半數(shù)IHNV糖蛋白的產(chǎn)生，六種化合物在10 μM時(shí)即可有效抑制IHNV糖蛋白產(chǎn)生。在這些活性化合物中，化合物3a能顯著抑制IHNV活性（IC50 = 2.53 μM, CC50 = 17.13 μM）。細(xì)胞病變效應(yīng)（CPE）分析表明，化合物3a對(duì)感染IHNV引起的細(xì)胞病變起到了明顯的抑制作用。此外，在經(jīng)化合物3a處理的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）中觀察到了其對(duì)IHNV的有效抑制，證實(shí)了化合物3a可抑制IHNV在EPC細(xì)胞中的復(fù)制。

4. 抗糖尿病

Adib等人合成了一系列新型四氫咔啉稠合的咪唑衍生物（圖4），并評(píng)估了其體外α-葡萄糖苷酶抑制活性。結(jié)果表明，所有化合物均表現(xiàn)出良好的體外α-葡萄糖苷酶抑制活性（IC50 = 74.0 - 298.3 μM）。其中，化合物4a和4b對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制效果最為明顯，IC50值分別為74.0和81.0 μM。而分子對(duì)接研究表明，化合物4a和4b可與α-葡萄糖苷酶的活性位點(diǎn)相結(jié)合。此外，SAR研究表明，在苯環(huán)對(duì)位上，相比于給電子基團(tuán)，空間位阻較小的吸電子基團(tuán)（例如鹵素）取代能產(chǎn)生更好的抑制效果。

5. 抗炎

Dianat等人基于2-氯喹啉設(shè)計(jì)并合成了一系列帶有大位阻烷基胺側(cè)鏈的咪唑衍生物（圖5）。體外15-LOX（15-脂氧合酶蛋白）抑制研究表明，該系列化合物均表現(xiàn)出了良好的抑制效果（IC50 < 40 μM）。與對(duì)照藥物相比，化合物5b表現(xiàn)出更高的15-LOX抑制活性（IC50 = 11.5 μM）。此外，化合物5b與15-LOX酶活性位點(diǎn)對(duì)接研究的結(jié)果表明，化合物5b結(jié)構(gòu)中2-氯喹啉部分的苯環(huán)與15-LOX活性位點(diǎn)的Fe3+離子之間存在陽(yáng)離子-π相互作用，同時(shí)該結(jié)構(gòu)中的叔丁基氨基還可與15-LOX疏水口袋的各種殘基產(chǎn)生疏水性相互作用，促進(jìn)了化合物5b與15-LOX的有效結(jié)合，進(jìn)而抑制15-LOX的活性。

6. 抗阿爾茨海默癥

為了探究單或雙取代的咪唑衍生物對(duì)乙酰膽堿酯酶（AChE）和丁酰膽堿酯酶（BChE）的抑制活性，Kuzu等人做了一系列的研究（圖6）。結(jié)果表明，這類(lèi)咪唑衍生物均可對(duì)AChE（IC50 = 17.3 - 120.9 nM）和BChE（IC50 = 27.02 - 151.2 nM）產(chǎn)生抑制作用，其藥效可達(dá)標(biāo)準(zhǔn)藥物的20 - 40倍。其中，化合物6a（α-萘基取代）對(duì)兩種酯酶的抑制作用最強(qiáng)，IC50值分別為17.3和27.02 nM。3,4-二甲氧基苯取代的6b和2-芘基取代的6c具有顯著的AChE和BChE抑制活性，對(duì)于AChE，IC50值分別為17.3和17.32 nM；而對(duì)于BChE而言，其IC50值則分別為41.67和64.28 nM。SAR研究表明，取代基的性質(zhì)及其在芳環(huán)上的相對(duì)位置是咪唑衍生物生物學(xué)特性的重要影響因素。而分子對(duì)接研究顯示，基于AChE重要活性位點(diǎn)的各種氨基酸殘基與藥物分子之間的相互作用，咪唑衍生物可與之產(chǎn)生特異性結(jié)合。

咪唑衍生物在新藥研發(fā)領(lǐng)域具有重要的地位，目前已有多種咪唑衍生物進(jìn)入臨床研發(fā)階段。作為用途廣泛的優(yōu)勢(shì)骨架之一，研究人員已合成并篩選了多種咪唑衍生物，其中一些具有出色的藥物活性。

參考文獻(xiàn)

[1] An insight into the medicinal perspective of synthetic analogs of imidazole, Sandeep Rulhania, Shubham Kumar, Bhupender Nehra, GD Gupta, and Vikramdeep Monga*, J_Mol_Struct,2021, 1232, Doi: 10.1016/j.molstruc.129982.